甲状腺癌手术中纳米碳示踪剂的应用
房 辉1 陈旭伟2▲
1.青岛市市南区社区卫生服务管理中心全科医学科，青岛 266003；2.青岛市妇女儿童医院甲状腺乳腺外科，青岛 266000
［摘要］现阶段治疗甲状腺癌的主要手段仍是外科手术，手术中淋巴结的彻底清扫及甲状旁腺的保护至关重要。甲状腺癌患者颈部淋巴结转移情况的准确评估有利于术中彻底的切除；通过保护甲状旁腺及其血供，可以避免术后发生永久性甲状旁腺功能减退，这对于甲状腺外科手术来说至关重要。淋巴示踪剂在肿瘤诊断、治疗中的广泛应用使甲状腺癌手术中淋巴结的清扫范围更合理，并且有利于甲状旁腺的保护。本文根据国内外发表的相关文献对纳米碳示踪剂在甲状腺癌手术中的应用进行综述。
［关键词］甲状腺癌；甲状旁腺；纳米碳
人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤是甲状腺癌，最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌，占甲状腺癌的80%～85%。甲状腺乳头状癌早期易发生颈部淋巴结转移［1］。目前甲状腺癌最常用的手术治疗方式是甲状腺全切除术加中央区淋巴结清扫，但是手术及彻底的淋巴结清扫极易损伤甲状旁腺，引起相应手术并发症的发生，如永久性的甲状旁腺功能低下［2］。因此在手术中注意甲状旁腺的保护并进行合理的淋巴结清扫尤为重要。纳米碳是新型的淋巴组织示踪剂中常见的一种，在肿瘤手术中主要用来示踪淋巴组织［3］。随着手术技术的不断进步，越来越多的学者在甲状腺癌手术中利用纳米碳示踪淋巴组织，获得了良好的效果。现将纳米碳示踪的原理及其在甲状腺癌根治术中的应用综述如下。
1 纳米碳示踪淋巴组织的原理及其应用现状
1.1 常用淋巴示踪剂的优势及缺点
将淋巴示踪剂注射到人体后，示踪剂可以聚集于淋巴组织，对淋巴组织起到标记及定位作用，有利于恶性肿瘤手术中淋巴结的清扫。现在常用的淋巴示踪剂有三类：核素类、亚甲蓝类和纳米碳类［4］。
核素类淋巴示踪剂有很高的准确度和灵敏度，但是使用要求较高，需要专业技术人员及特殊仪器，而且会产生放射性污染，一般不推荐使用。
亚甲蓝作为传统的淋巴示踪剂，有较强的淋巴系统趋向性，吸收快，不直接进入毛细血管，曾一度在临床手术中被广泛使用，但是亚甲蓝可通过渗透作用扩散到毛细血管及周围软组织，使淋巴结检出率降低，亚甲蓝还可使甲状旁腺蓝染，造成甲状旁腺的误切，引起永久性甲状旁腺功能低下；另外亚甲蓝为水溶性的小分子化合物，在淋巴组织中运输快，存在时间短，不利于前哨淋巴结的定位［5］。
纳米碳淋巴示踪剂具有诸多优点：很强的趋向于淋巴组织的特性；示踪淋巴组织的速度快；淋巴组织被染黑的效率高；在淋巴组织中运行缓慢，持续时间长；染色区域具有较强的色彩对比度，因此在恶性肿瘤手术中被广泛应用于淋巴组织的示踪。
1.2 纳米碳示踪剂的作用原理
纳米碳是纳米级碳颗粒制成的混悬液体，不进入血管，却对淋巴组织有高度的趋向性［6］。纳米碳不具有生物活性，使用方便安全，不会对机体产生不良影响。有研究表明，纳米碳很少引起变态反应，不会引起基因突变和组织器官癌变，更不会引起神经、心血管和呼吸等系统疾病。由于纳米碳颗粒直径在150 nm左右，不会影响术后组织切片的光镜检查，纳米碳局限于淋巴组织，也不会影响术后癌变组织的病理检查［7］；再加之毛细血管内皮细胞间隙为20～50 nm，而毛细淋巴管内皮细胞间隙为120～500 nm［6］，因为毛细淋巴管的基膜发育不完全，所以纳米碳注射后迅速进入淋巴管而不进入血管。进入淋巴管的纳米碳颗粒运行缓慢，极易被巨噬细胞吞噬。研究表明，淋巴管会随着甲状腺癌的发生发展不断生长［8］，因此包括癌组织在内的甲状腺组织全部都会被黑染，并引流至甲状腺周围的淋巴组织，而甲状旁腺不被染色，不仅有利于保护甲状旁腺，而且有利于前哨淋巴结的定位和颈部淋巴结的清扫，既保证了手术的彻底性，降低了甲状腺癌的复发率，也降低了术后并发症的发生率。
2 纳米碳示踪剂对颈部淋巴结的清扫作用
2.1 甲状腺癌颈部淋巴结清扫的必要性
甲状腺乳头状癌和甲状腺髓样癌易发生淋巴结转移［9］。甲状腺癌术后复发可由多种因素引起，但最常见的原因是颈部淋巴结清扫不彻底，因此术中彻底的淋巴结清扫对甲状腺癌预后及治疗意义重大［10］。目前对甲状腺癌术中淋巴结清扫的范围尚存在很多争议，虽然彻底的淋巴结清扫能够保证手术的根治性，但是手术范围的扩大也容易引起诸多并发症，如甲状旁腺和喉返神经的损伤，因此确定颈部淋巴结清扫的范围至关重要［11］。
2.2 纳米碳示踪剂有助于确定淋巴结清扫范围
手术中快速确认区域淋巴结的状态是确定颈部淋巴结清扫范围的关键。Cabanas于1977年首次提出了前哨淋巴结的概念，前哨淋巴结是肿瘤淋巴结转移的第一站，前哨淋巴结活检能够较准确地预测区域淋巴结的状态。Lee等［12］研究发现前哨淋巴结活检技术有助于判断甲状腺癌是否出现隐匿的颈部淋巴结转移，有利于确定颈部淋巴结的清扫范围。由于前哨淋巴结单凭肉眼很难判断，淋巴结示踪技术的出现很好地解决了这个问题。近年来纳米碳示踪剂广泛被应用于多种肿瘤的前哨淋巴结活检，如乳腺癌和胃癌，均取得了很好的效果。在局部肿瘤组织注射纳米碳后，纳米碳能够快速地进入淋巴组织，使肿瘤组织引流区域的淋巴组织黑染，有助于术者确定淋巴结的清扫范围，术中可以对前哨淋巴结进行活检，快速冷冻，根据活检结果确定颈部淋巴结的清扫范围。在确定颈部淋巴结的清扫范围方面，纳米碳具有很多优点，如示踪清晰、不易外渗、维持时间久、能准确定位颈部淋巴结，可见纳米碳是安全可靠的淋巴组织示踪剂［13］。
3 纳米碳示踪剂对甲状旁腺的保护作用
3.1 甲状旁腺的形态结构和功能
甲状旁腺是人体重要的内分泌腺，外形一般为扁椭圆形，直径3～6 mm，似米粒或压扁的黄豆，外面包裹着薄层结缔组织膜［14］。甲状旁腺数目不定，文献报道48%～62%的人群具有4枚，多于或少于4枚的变异也可出现，在我国仅有2枚甲状旁腺的发生率约为15%［15］。甲状旁腺附于甲状腺腺叶的背面，大多数位于甲状腺固有被膜与外科被膜形成的纤维囊内。骨和肾是甲状旁腺分泌甲状旁腺激素的主要靶器官。甲状旁腺激素的主要作用是调节钙的代谢与钙磷之间平衡的维持。如果甲状旁腺在手术中受到损伤，临床上会出现甲状旁腺功能减退的现象，引起低钙血症，具体表现为肢体麻木及抽搐。甲状腺手术中具有良好血供的甲状旁腺保留1枚及以上，永久性甲状旁腺功能低下一般不会出现［16］。
3.2 甲状旁腺保护的常用方法
3.2.1 手术中可以观察甲状旁腺的形态特征，并注意其是否能够耐受缺血，利用肉眼的辨认来判断甲状旁腺的功能状态。手术中需要精细化甲状腺的被膜解剖，以此来保护甲状旁腺；在切除甲状腺时应该紧贴甲状腺固有被膜处理进出甲状腺的三级血管，这是甲状腺手术的关键步骤。这些处理对甲状旁腺的原位保留及血供的保护非常重要。送冷冻病理检查前应该在切除的组织中寻找有无被误切的甲状旁腺。对于手术中误切的甲状旁腺可以进行自体移植来避免术后永久性甲状旁腺功能低下的发生［17］。常用的甲状旁腺自体移植方法有颗粒包埋法和匀浆注射法。
3.2.2 通过对甲状旁腺的标记定位来保护甲状旁腺，常用的方法有甲状旁腺正显影和负显影。正显影是指将显影剂注射进局部组织后，可以使甲状旁腺染色，有助于手术中辨认甲状旁腺，此种方法最常用的显影剂是亚甲蓝。随着研究的深入，有学者发现亚甲蓝可使病理性甲状旁腺染色，正常甲状旁腺组织有较低的染色率。研究还发现，使用亚甲蓝可使患者出现迟缓性运动障碍、心率紊乱、精神异常及神经毒性等副作用。甲状旁腺负显影是指注射淋巴示踪剂后，甲状腺及周围淋巴组织黑染，甲状旁腺，甲状腺上、中、下级血管和喉返神经未见黑染，这对手术中保护甲状旁腺及喉返神经非常重要［18］。
3.2.3 通过术中快速测定甲状旁腺素来判断是否误切甲状旁腺，此方法也可以用来判断甲状旁腺的功能状态。不过这项技术尚存在很多局限性，如需要多次抽血送检，延长了手术时间，增加了治疗费用；需要精良的仪器装备，价格昂贵，现阶段只有为数不多的大型甲状腺外科中心开展此项业务，其还不具备广泛推广的条件。
3.3 纳米碳在甲状腺癌中的应用及其使用方法
手术中使用纳米碳负显影甲状旁腺，可以很好地保护甲状旁腺及其血管，大大降低了术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率，国内外诸多研究均有报道。纳米碳淋巴示踪剂负显影甲状旁腺的关键在于甲状腺和甲状旁腺的淋巴引流无交通现象［19］，将纳米碳示踪剂注射到甲状腺组织后，甲状腺及引流区域的淋巴组织会被染黑，而甲状旁腺并没有被染黑，这有利于甲状旁腺的辨认。Huang等［20］研究表明，使用纳米碳示踪剂负显影甲状旁腺后，术后永久性甲状旁腺功能低下的发生率显著降低。其他学者的研究［21］也得到了类似的结果。在甲状腺癌根治术中纳米碳有助于辨认甲状旁腺并使之得到保护，朱精强等［22］将其称为纳米碳甲状旁腺负显影辨认保护技术。
国内外大多数手术者推荐在手术过程中注射纳米碳，因该方法不会引起皮肤染黑，也不会延长手术时间。手术中依次切开颈白线和甲状腺的假被膜，适当游离胸骨甲状肌，甲状腺两侧叶内的1/3便可显露，用1 ml皮试注射器抽取纳米碳混悬注射液在肿瘤组织周围缓慢推注，注射量为每侧0.1～0.3 ml，为避免注入血管内，注射前要回抽。用纱布按压注射点1 min左右来避免纳米碳外溢，手术可在注射5 min后进行［23］。术前超声引导下注射纳米碳广泛应用于腔镜甲状腺手术中，超声检查可以区分正常组织和病灶区域，在甲状腺体积较小的患者中可以避免误染甲状旁腺等其他组织，也可以避免穿入血管而使纳米碳进入血液循环，因此超声引导穿刺可以精准地确定注射部位及其深浅［24］。值得注意的是，对于肿瘤较大、无明显正常甲状腺组织的患者，不建议使用纳米碳。
4 小结
保护甲状旁腺和喉返神经、颈部淋巴结清扫和清扫范围的确定是甲状腺癌根治术中面临的三个关键问题，重要组织器官的保护可以降低术后并发症的发生率，彻底的淋巴结清扫则与术后复发及生存率密切相关，能否解决上述三个问题反映了甲状腺癌根治术的成功与否。喉返神经和甲状旁腺的保护有赖于精细的手术操作以及颈部淋巴结清扫范围的确定［22］，而淋巴结清扫范围的确定有赖于前哨淋巴结活检结果。纳米碳示踪剂示踪效果确切，甲状旁腺的负显影降低了损伤概率及永久性甲状旁腺功能低下的发生率，有助于前哨淋巴结的检出，从而明确颈部淋巴结清扫范围，即保证了转移淋巴结清扫的彻底性，又避免了过度清扫引起的喉返神经损伤。纳米碳示踪剂拥有诸多优点，但其安全性尚需大样本临床试验来验证，使用规范与使用指南尚需大样本临床试验结果来确定。
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Application of carbon nanoparticles in the surgery of thyroid carcinoma
FANG Hui1CHEN Xu-wei2▲
1.Department of General Medicine，Community Health Service Management Center of South District，Shandong Province，Qingdao 266003，China；2.Department of Mammary Gland Thyroid Surgery，Qingdao Women and Children′s Hospital，Shandong Province，Qingdao 266000，China ［Abstract］At present surgery is the primary mean for thyroid carcinoma，it is crucial for the radical dissection of lymph nodes and the protection of parathyroid.The accurate assessment of cervical lymph node metastasis is helpful for the radical dissection of lymph nodes，the protection of parathyroid gland and its blood supply can avoid the incidence of permanent hypoparathyroidism，both are difficulties in the surgical operation.The dissection range of lymph node is more reasonable and parathyroid glands is more safety following the application of lymphatic tracer.The application of carbon nanoparticles in the surgery of thyroid carcinoma is reviewed based on the relevant literatures published in China and abroad.
［Key words］Thyroid carcinoma；Parathyroid；Carbon nanoparticles
［中图分类号］R615［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）04（a）-0013-04
（收稿日期：2016-01-13本文编辑：卫 轲）
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