·综　述·

徐　娟　曾力群▲
贵州省遵义医学院第三附属医院心内科，贵州遵义　563000

[摘要]　古往今来，饮酒是人们社会文化中不可或缺的一部分。饮酒对心功能及心血管系统的影响根据饮酒量的多少，有好坏之分。一方面，适量饮酒可改善心功能；另一方面，长期大量的饮酒对心血管系统有毒性作用，酒精对心脏的损伤可导致酒精性心肌病。近年来，酒精对心功能的影响及相关机制受到了广泛的关注。本文阐述了酒精与心血管疾病之间的关系，对心功能影响的相关机制作一综述。

[关键词]　酒精；心脏；酒精性心肌病

▲通讯作者：曾力群（1964-），女，台湾高雄人，主任医师，研究方向：动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心肌病等

古往今来，饮酒是人类社会文化中不可或缺的一部分。2014年世界卫生组织发布，过量饮酒可导致酒精性心肌病，肝硬化，脑卒中，意外事故，肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤，占全球死亡原因的5.9%[1]，但也有大量研究表明，有规律适量的饮酒可降低心血管疾病的发病率及死亡率，存在J或U形相关，因此，酒精之于心脏，就好比是一把双刃剑，正确认识酒精对心脏的作用及其相关机制至关重要。

据报道，少量或适量饮酒可降低心血管疾病如脑卒中、心肌梗死的发生率及死亡率，饮酒量与心血管疾病尤其是冠心病呈J型或U形相关，即少量或适量的饮酒对心血管具有保护作用，大量饮酒者患心血管疾病相对风险增加，但关于饮酒时间及剂量的划定目前尚存在争议。研究显示，女性每天饮酒量为0.5～1drink （1 drink=12 g乙醇量）时，能使总死亡率降低18%，而男性最大获益量为1～2 drink[2]。分析表明，男性饮用31 g/d酒精，患缺血性心肌病的风险最低[3]。适量饮酒对动脉粥样硬化的保护机制可能与血液中HDL-C、脂联蛋白水平增加、血小板聚集减少，抗氧化作用等有关[4]。

1.1　高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）

饮酒对心脏的保护作用最显著的表现为对血清中脂蛋白的影响，尤其HDL水平改变。HDL是调节胆固醇代谢的关键因子，可将血液循环中游离胆固醇转运至肝脏，也可促进巨噬细胞内胆固醇转移，阻止其向泡沫细胞转化[6]。研究发现，少量饮酒可刺激载脂蛋白A1和载脂蛋白A2表达增加，引起HDL增高[5]，HDL还可结合血管壁上氧化的脂质，减少免疫细胞、炎症因子聚集，从而起到抗氧化、抗炎作用，保护心脏的作用[6]。

1.2　脂联蛋白

脂联蛋白与多种心血管疾病有关，甚至成为了心血管疾病的预测因子[7]。少量饮酒时，血清中脂联蛋白水平增高，能减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化，增加胰岛素敏感性[8]。研究中还发现，脂联蛋白对缺血再灌注损伤具有保护作用，在内皮细胞内，脂联蛋白使一氧化氮合成增加，超氧化物产生减少，起到扩张血管的作用。血液循环中，脂联蛋白还可抑制血小板聚集，降低巨噬细胞活性，减少泡沫细胞转化，从而起到抗动脉粥样硬化的作用[9]。

1.3　抗氧化作用

根据体内酒精含量的不同，其代谢机制也有不同。高浓度的酒精主要经微粒体乙醇氧化系统，细胞色素酶P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）代谢，如它的名字一样，可创造一个氧化环境[10]；低浓度的酒精由乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）代谢，期间伴有NADH生成的减少，细胞内抗氧化能力增强。乙醛经乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）进一步代谢，细胞的抗氧化能力将继续增强[11]，此外，乙醇的最终代谢产物乙酸盐还可促进尿酸产生增加，抑制脂质氧化，因此，少量饮酒的抗氧化作用还可能与尿酸增加有关[12]。

1.4　抗血小板聚集

内皮损伤时，可刺激血小板聚集形成血凝块，从而起到止血的作用，但大量的血小板聚集也可引起组织缺血和梗死[13]。心血管系统中，小剂量的乙醇可影响血小板功能及凝血因子水平，从而降低栓塞事件如心肌梗死、脑卒中的发生。血栓烷A2为血小板聚集的潜在激活因子，小剂量的乙醇可抑制血栓烷A2形成，同时抑制血小板表面凝血酶诱导的P-选择素表达，进一步阻止其聚集[14]。适量饮酒还可降低纤维蛋白原、Ⅶ因子和血管性血友病因子水平，抑制纤维蛋白分子形成血凝块，从而起到抗血栓的作用[15]。

尽管适量的饮酒对心血管系统有多种益处，但急、慢性的大量饮酒对心血管系统有极大的害处。酒精心肌病是由长期大量饮酒导致的特异性心肌疾病，临床特点为心腔扩大，心室射血分数降低。目前被普遍接受的是，饮酒量≥90 g/d，持续时间超过5年就有可能发展为酒精性心肌病，出现心力衰竭的表现，若不能完全戒酒，4年死亡率高达50%[16]。酒精对心脏的破坏作用可能与肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin aldosterone system，RAAS）兴奋、心肌细胞肥厚、凋亡、间质纤维化及氧化应激等有关。

2.1　肾素-血管紧张素系统

研究发现，长期大量饮酒可通过激活RAAS系统损害心功能，该作用可被血管紧张素Ⅱ受体完全阻断[17]，其作用机制相当复杂，其一为饮酒能使尿量增加，导致血容量减少，从而刺激肾素释放。RAAS系统激活能引起水钠潴留，增加血容量及心脏前负荷[18]。血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1受体）广泛分布于心血管系统，是调节细胞肥厚、凋亡和纤维化的关键因子[17]。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）与AT1受体结合可导致NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）激活，产生氧自由基（reactiv eoxygen species，ROS），导致氧化应激[19]。此外，AngⅡ可激活NF-κB通路促进炎症因子释放，可激活MAP激酶通路，分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），促进细胞外基质重塑[19]，因此，慢性酒精摄入可刺激RAAS系统激活，直接引起水钠潴留和心脏前负荷增加，导致心肌细胞肥厚，重塑。

2.2　细胞肥厚

酒精心肌病的早期病理改变为心肌肥厚，尤其是左室的心肌肥厚[20]。生理调节下，心室肥厚是一类适应性改变，病理性心肌肥厚则可导致心功能障碍，常伴有间质纤维化。细胞内调节细胞肥厚的主要信号通路为丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B （phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/ Akt）途径[21]。MAPK通路由细胞外信号调节激酶1/2 （extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2），Jun激酶（Jun-kinase，JNK），p38通路组成[22]。Akt通路通过激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可促进核糖体蛋白合成，从而诱导细胞肥厚发生[23]。酒精诱导的细胞肥厚主要通过PI3K/Akt通路使糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）失活，负向调节mTOR，促进核糖体蛋白合成，从而诱导细胞肥厚，同时慢性饮酒还可增加细胞凋亡刺激激酶1（apoptosis-stimulated kinase 1，ASK-1）磷酸化，导致MAPK通路中JNK磷酸化，促进细胞肥厚的发生[24]。

2.3　纤维化

酒精性心肌病的临床表现为弥漫性左室扩张和射血分数降低，扩张的心室，存在大量的间质纤维化，导致心室的顺应性减低，从而影响心功能。酒精可通过多种机制促进心肌纤维化，如RAAS系统的激活、氧化应激，都能使心脏成纤维细胞激活[25]。心脏成纤维细胞可分泌多种细胞外基质（extracellular matrix，ECM），包括纤维胶原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型。研究中发现，无论是体内还是体外实验，酒精暴露均可导致成纤维细胞的激活，并向心肌成纤维细胞转化[26]。大量饮酒时，氧化应激也有助于成纤维细胞的激活，导致胶原蛋白的表达分泌，促进纤维化[27]。酒精还可通过破坏MMPs和基质金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）动态平衡促进细胞纤维化[26]。MMPs和TIMPs的相对平衡由ECM的胶原蛋白决定，用酒精喂养小鼠2周发现，心肌组织TIMP-1，-3，-4水平明显增加，而MMPs没有明显改变，从而促进心肌纤维化，因此，心肌纤维化对酒精性心肌病的发展起到非常重要的作用。

2.4　细胞凋亡

细胞凋亡可导致心肌细胞数量的减少和心肌结构的改变。细胞凋亡受细胞内信号调节，经核质浓缩，核膜核仁裂解，DNA降解，最终形成凋亡小体[28]。大量饮酒时，肥大细胞和巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子α （TNF-α），激活心肌细胞内caspase-8，继而激活caspase-3和caspase-7，导致蛋白降解。线粒体内，酒精诱导的氧化应激可导致DNA损伤，诱导细胞凋亡，该过程受到Bax和Bcl调节，凋亡过程中，Bax负责在线粒体膜上形成小孔，线粒体色素酶C经此流出，募集凋亡蛋白激酶因子（apoptotic protease activating factor，APAF-1）导致凋亡小体的形成，从而激活caspase-9，再激活caspase-3和caspase-7。研究表明，慢性饮酒时，Bax和Bcl-2在心肌组织存在明显改变[29]，表明细胞凋亡，对于酒精性心肌病的发生发挥了重要作用。

2.5　氧化应激

氧化应激为自由基的产生超过了细胞的抗氧化能力，导致蛋白质、脂质、DNA氧化，引起细胞不可逆的损伤[30]。酒精诱导的氧化应激贯穿于酒精性心肌病发病机制的多个环节，如细胞肥大，细胞凋亡，纤维化[31]，正常情况下，ROS主要来源于电子传递链，病理状态下，ROS可来源于NADPH氧化酶，尤其是NOX-2和NOX-4，此外，酒精诱导的线粒体功能障碍，也能促进ROS产生增加。研究还发现，慢性酒精摄入可减低抗氧化酶谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）含量[5]。细胞内主要的抗氧化系统受到核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor，Nrf2）调节，Nrf 2可感知细胞内ROS变化，结合基因中相应的抗氧化反应元件，上调抗氧化反应酶表达，最新研究表明，大量饮酒可抑制心肌细胞内Nrf2表达[5]。

综上所述，酒精对心血管系统可以是有利或有害的，关键在于饮酒量的多少，少至中量的饮酒可降低大多数心血管疾病如心肌梗死，脑卒中，心力衰竭风险，其保护机制包括改善血脂，降低血栓形成，提高胰岛素敏感性等有关；另一方面，长期大量饮酒可导致酒精性心肌病。酒精性心肌病的发病机制是多因素的，其中氧化应激是导致心肌细胞损害和功能障碍，成纤维化细胞活化和纤维化的主要因素。目前酒精性心肌病的治疗方式相当有限，但AngⅡ信号和ALDH2可作为酒精性心肌病的预防和治疗新的靶点，另外，CYP2E1作为酒精诱导的氧化应激来源，也可作为潜在的作用靶点，总之，目前对饮酒诱导的心肌损害相关机制仍然知之甚少，有待进一步研究。

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The effects of alcohol on cardiac function and related mechanism progresses

XU Juan ZENG Li-qun▲
Department of Cardiology，the Third Affiliated Hospital of ZunYi Medical College in Guizhou Province，Zunyi 563000，China

[Abstract]　From ancient to modern times，alcohol consumption has been an integral part of social culture in human beings.The consumption of ethanol can have both beneficial and detrimental effects on the function of the heart and cardiovascular system，depending on the amount consumed.moderate amounts of ethanol intake are associated with improvements in cardiac function.On the other hand，ethanol chronically consumed in large amounts acts as a toxin to the heart and vasculature.The cardiac injury produced by alcohol can progress to alcoholic cardiomyopathy.In recent years，the effects of alcohol on cardiac function and related mechanisms have been widely concerned.The purposes of this review are to outline the association between cardiovascular diseases and alcohol，focusing on the related pathophysiology of cardiac function effects of alcohol。

[Key words]　Alcohol；Heart；Alcoholic cardiomyopathy

[中图分类号]　R541　

[文献标识码]　A　

[文章编号]　1674-4721（2016）01（c）-0015-04

[作者简介]　徐娟（1988-），女，四川广安人，2013级在读研究生

收稿日期：（2015-10-12　本文编辑：顾雪菲）